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丙烯酸树脂及其操纵

  

丙烯酸树脂及其操纵

  

丙烯酸树脂及其操纵

  丙烯酸树脂及其应用_能源/化工_工程科技_专业资料。丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂及其应用 目录 1 材料介绍 材料制备 材料应用 2 3 丙烯酸树脂及其应用 材料介绍 概述 分类 结构 及性 能 理化 性质 丙烯酸树脂及

  丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂及其应用 目录 1 材料介绍 材料制备 材料应用 2 3 丙烯酸树脂及其应用 材料介绍 概述 分类 结构 及性 能 理化 性质 丙烯酸树脂及其应用 概述 ? 丙烯酸树脂是由丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯类按不 同的比例共聚而成的一类高分子聚合物,具有安全、 稳定、惰性及无刺激等优点。 ? 药用丙烯酸树脂包括两类共聚物:一是甲基丙烯酸 共聚物,二是甲基丙烯酸甲酯共聚物。 丙烯酸树脂及其应用 甲基丙烯酸共聚物 甲基丙烯酸酯共聚物 丙烯酸树脂及其应用 ? 由于构成单体不同,单体的比例、聚合度不同,可 以分成不同型号。 ? 国外已有药用薄膜的系列产品,主要由德国罗姆药 厂(Rohmpharma)生产,产品总称为Eudragit,商品 名尤特奇。 ? 上海医药工业研究院开发出了一系列国产品种,定 名为I~IV号树脂。 丙烯酸树脂及其应用 药用丙烯酸树脂的化学组成和相应牌号 丙烯酸树脂及其应用 分类 ? 按制造原料(单体)分类 ? 本体聚合 ? 二元聚合:Eudragit NE 30D(丙烯酸乙酯和甲基丙烯 酸甲酯(2:1)共聚物) ? 与其它高分子混合:尤特奇 RD 100(聚甲基丙烯酸铵酯 Ⅰ和羟甲基纤维素钠(9:1)混合物) 丙烯酸树脂及其应用 ? 按丙烯酸树脂的溶解性能分类 ? pH 依赖型丙烯酸树脂 : 胃溶型(pH5) 聚丙烯酸树脂lV 肠溶型(pH7) 聚丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ ? 非 pH 依赖型丙烯酸树脂:尤特奇 NE 30D ? 渗透型丙烯酸树脂 :聚甲丙烯酸铵酯Ⅰ、聚甲丙 烯酸铵酯Ⅱ 丙烯酸树脂及其应用 结构及性能 ? 含酸性基团的丙烯酸树脂(阴离子型、 肠溶型丙烯酸树脂) 酸性基团为:COOH如: L型中酸和酯的比例为 1:1,S型中则约为1:2 Eudragit L/S100 丙烯酸树脂及其应用 ? 如果片芯是强酸弱碱盐,药物遇水会溶解,释 放出 H+ 离子,渗入包衣,增强包衣的抗酸能 力,延缓肠液对包衣的溶解; ? 如果片芯是强碱弱酸盐,药物遇水会溶解,释 放出 OH- 离子,渗入包衣,削弱包衣的抗酸能 力,加速肠液对包衣的溶解。 ? 在包肠溶衣之前先包一层非离子包衣材料作为隔离层,可 解决上述问题。 丙烯酸树脂及其应用 ? 含碱性基团的丙烯酸树脂 ? 季胺型(阳离子型、渗透型丙烯酸树脂) 如: 不 溶 于 水 ,但具有 一定 的水渗透 溶胀作用 。季 铵盐基团 的比例越 多 , 渗透性越大。 Eudragit RL/RS 30D RL的季铵基团含量为10% ,为高渗透性聚合物,孔径为 1-5μm, RS 的季铵基团含量为5% ,为低渗透性聚合物,孔径为0.1-0.6μm 丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂及其应用 ?叔胺基团型(胃溶型丙烯酸树脂)如: 叔胺基遇酸成盐,可在 pH < 5 的酸性环境胃液 中溶解,在 pH > 5 时溶 胀。 Eudragit E100 常用作普通薄膜或隔离层衣料,有利于药品防潮、避 光、掩色和掩味。 丙烯酸树脂及其应用 ?同时含有酸性、碱性基团的丙烯酸树脂 (两性丙烯酸树脂)如: 两性丙烯酸树脂 在pH4.4和pH7.4的缓冲 液中可以溶解,在中性或微 酸性溶液中不溶,作片剂包 衣具有良好的抗湿性。 部分被中和的聚丙烯酸 具有很强的粘合性,作 为增稠剂、粘合剂,用 于贴膏剂、软膏、退热 贴等剂型。 丙烯酸树脂及其应用 ? 不含酸性、碱性基团的丙烯酸树脂 Eudragit NE 30D 任何 pH 环境下都不溶解,内服后以原形排出体外,是良好 的缓(控)释骨架材料,其渗透性介于RL和RS之间,塑性较 好,易成膜,无需添加增塑剂。 丙烯酸树脂及其应用 基本性质 ?不同型号的丙烯酸树脂可能为粉末、水分 散体或有机溶剂溶液。国产丙烯酸、Ⅱ、 Ⅲ号树脂为白色条状物或粉末,Ⅳ号树脂 为具有特殊臭味的淡黄色粒状或片状固体。 丙烯酸树脂及其应用 ? 水分散体是以水为分散介质的分散体系。以丙烯酸树 脂为分散相的水分散体系称为丙烯酸树脂水分散体。 ? 主要特性: ① 分散相颗粒的粒径介于1 0~1 000nm。外观呈乳状。 ② 固体含量高,丙烯酸树脂水分散体包衣液固体含量可 高达10%一1 5%。 ③ 粘度小,因此包衣操作效率较高。 ④ 和聚合物有机溶液包衣相比,使用安全,不存在环境 污染问题。 丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂及其应用 溶解性 ? 丙烯酸树脂易溶于乙醇、丙酮、氯仿等极性有机 溶剂中。 ? 在水中的溶解性则取决于分子结构中的侧链基团 和水溶液的pH值。 ? 不同的型号在不同的pH下溶解。 丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂商品的溶解性 加入苯二甲 酸二丁酯 丙烯酸树脂及其应用 玻璃化转变温度(Tg )是高聚物的一个重要特性 参数,是高聚物从玻璃态转变为高弹态的温度。 玻璃态 Tg 高弹态 较低温度下,分 子热运动的能量 低,链段处于被 “冻结”的状态。 温度升高,链段 开始能自由运动, 使分子的形态可 以发生变化。 丙烯酸树脂及其应用 ? 肠溶型丙烯酸树脂:由于结构中α-位甲基使分 子链端运动受阻,呈现较强刚性,使得Tg较高, 在160℃以上成膜,但成膜的脆性较大。 Eudragit L/S100 ? 一般通过加入增塑剂(柠檬酸三乙酯(TEC)、聚 乙二醇6000、癸二酸二丁酯)调节Tg,制备薄膜衣。 丙烯酸树脂及其应用 ? 胃溶(崩)型丙烯酸树脂:Tg低(-8 ℃ ), 呈螺旋状结构 ,柔性强,容易成膜。 ? 渗透型丙烯酸树脂: Tg介于两者之间,约 在55℃左右。 丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂及其应用 ? 通常情况下,丙烯酸酯聚合物其共聚单体组成 对玻璃化温度影响可用下式近似计算: 1/T g ? ? ( W i / T gi ) ? Tg--共聚物玻璃化转变温度,K; ? wi--共聚物组成单体的重量百分率,%; ? Tgi--单体均聚物的玻璃化转变温度,K。 改变单体的种类和用量,即可调节共聚物的Tg 丙烯酸树脂及其应用 ? 最低成膜温度(MFT)是指聚合物乳液在一定的加热干 燥条件下,形成连续性薄膜的温度。在MFT以下,聚合 物不能熔合成膜。 ? 在含丙烯酸酯的聚合物中,丙烯酸酯比例越高,MFT越 低。MFT在15~25℃对薄膜衣形成较为有利。 ? 包衣过程中,产品温度一般应高于MFT10℃,最好高于 20℃。在实际应用中通常需要加入增塑剂来降低 MFT。 丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂及其应用 ? 通常情况下聚合物乳液的最低成膜温度低于相 应聚合物的玻璃化温度。 ? 聚合物乳液的最低成膜温度(MFT)与玻璃化温 度(Tg)的关系为:(MFT/Tg)=K 实验结果表明,K值一般为0.92-0.98。 丙烯酸树脂及其应用 尤特奇水分散液的MFT值 丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂及其应用 断裂应变 ? 包衣膜充分的柔韧性是包衣颗粒具有可压性,以 及片掉落时防止破裂的先决条件。 ? 聚合物中酯基碳链越长,分子聚合度越大,薄膜 衣对药片的粘附性就越强,薄膜具有更大的拉伸 强度和断裂伸长。 丙烯酸树脂及其应用 加入适宜增塑剂或不同性质的树脂混合应 用,改善薄膜机械性能,提高断裂应变。 丙烯酸树脂及其应用 合成 本体聚合 溶液聚合 悬浮聚合 溶液聚合 丙烯酸树脂及其应用 ?合成反应通式: R ( 或 R 1 或 R 2 或 R 3 )+R 1 ( 或 R 2 或 R 3 或 R 4 ) 聚合(引发剂) 自由基聚合反应 丙烯酸树脂 R =丙烯酸 R 1 =甲基丙烯酸 R 2 = 丙烯酸酯类 R 3 = 甲基丙烯酸酯类 R 4 = 其它酯类 丙烯酸树脂及其应用 本体聚合 ? 本体聚合是指单体本身在不加溶剂及其他分散介质 的情况下由微量引发剂或光、热、辐射能等引发进 行的聚合反应。 ? 体系组成:单体+引发剂(油溶性) ? 渗透型树脂Eudragit RL100和RS100用 本体聚合制备。 单体 引发剂 丙烯酸树脂及其应用 实例:合成Eudragit RS ? 甲基丙烯酸甲酯(MMA)+丙烯酸乙酯(EA)+甲基丙烯酸氯 化 偶氮二异丁腈(ABIN) 三甲胺基乙酯(MTC) Eudragit RS MMA34mL MTC3.2g ABIN 0.1g 放入三口瓶 反应1h 通氮气 滴 加 0 . 1g 溶于 EA 的ABIN 冷却至室温 丙烯酸树脂及其应用 ? 本体聚合缺点:不易散热 ? 解决办法:分段聚合 ? 预聚 在反应釜中进行,转化率达10~40%, 放出一部分聚合热,有一定粘度。 ? 后聚 在模板中聚合,逐步升温,使聚合完全。 苯乙烯分段聚合的塔式反应流程 丙烯酸树脂及其应用 苯乙烯 预聚合 80 OC 预 聚 釜 80 OC 后聚合 塔 式 反 应 器 聚苯乙烯 冷却、切粒、包装 110 ~ 130 OC 130 ~ 180 OC 180 ~ 225 OC 后处理 丙烯酸树脂及其应用 溶液聚合 ? 溶液聚合是将单体和引发剂溶于适当溶 剂中,在溶液状态下进行的聚合反应。 ? 体系组成:单体+引发剂+溶剂 ? 肠溶型Ⅱ、Ⅲ号树脂和胃溶型Ⅳ号树脂用溶 液聚合法制备。 丙烯酸树脂及其应用 ?溶剂的选择 ? 能溶解所使用的单体、树脂,与水能以任何比 例混溶,无毒或者低毒、无刺激味、不燃、不 爆、其沸程要适当,便宜经济。 ? 遵循“极性相近”,“溶解度参数相近”原则。 ? 使用较多的溶剂是乙醇、异丙醇、正丁醇、乙 二醇等助溶剂或它们之间的混合溶剂。 丙烯酸树脂及其应用 ? 合成Eudragit L30D-55(甲基丙烯酸:丙烯酸乙酯=1:1) 去离子水 十二烷基硫酸钠 过硫酸钾 滴加丙烯酸丁酯 和甲基丙烯酸混 合单体 通氮除氧 加热搅拌 保温反应2h 降温出料 丙烯酸树脂及其应用 悬浮聚合 ? 悬浮聚合是将溶于引发剂的单体在强烈搅拌和分散剂的作 用下,以液滴状悬浮在水中而进行的聚合反应方法。 ? 体系组成:单体+(油溶性)引发剂+双亲性分散剂+去离子水 丙烯酸树脂及其应用 本体聚合 单体浓度高,产品纯度高 不易散热、控温,产品不易出料 容易散热、控温,产品可直接使用 单体浓度低,分子量较低 单体浓度高,产品纯度高,分子量较高 溶液聚合 悬浮聚合 容易散热、控温,产品容易分离 综合优点,克服缺点 丙烯酸树脂及其应用 甲基丙烯酸甲酯的悬浮聚合 依次加入2mL 1%的聚乙烯醇水溶 液(分散剂)、40mL蒸馏水 三口瓶 加热搅拌 溶解过氧化苯甲酰 的甲基丙烯酸甲酯 10mL 升温至70℃ 调节搅拌速度至 温度升至78±2℃ 液滴大小合适 产物抽滤,反复洗涤,自然风干 反应约1.5h 丙烯酸树脂及其应用 乳液聚合 ? 乳液聚合是在乳化剂的作用下并借助于 机械搅拌,使单体在水中分散成乳状液, 由水溶性引发剂引发而进行的聚合反应。 过硫酸盐 乳液聚合反应装置示意图 丙烯酸树脂及其应用 乳液聚合的机理 聚合前体系中存在三相:水相、胶束相和油相 单体 液滴 ? 极少量单体和少量乳化剂以分子分散状态溶解在水中,大部分 乳化剂形成胶束,大部分单体分散成液滴,少量乳化剂被吸附 在单体液滴表面。 丙烯酸树脂及其应用 乳液聚合的全过程,可以划分为三个阶段:增速期、恒速 期和降速期。 1. 增速期 单体自由基进入增溶单体的胶束中进行链增长,形成新相 —乳胶粒。随聚合反应的进行,乳胶粒数目增加,聚合速率增 加,因此,第一阶段称为增速期,又称为乳胶粒生成期。 K2S2O8 2K + 2 SO4 丙烯酸树脂及其应用 两个仓库 胶束是提供乳化剂的仓库 单体液滴是提供单体原料的仓库 丙烯酸树脂及其应用 2. 恒速期 乳胶粒的体积逐渐增大,单体液滴的体积逐渐缩小,当转化 率达到50%时,单体液滴全部消失,单体全部进入乳胶粒中。 乳胶粒中单体和聚合物各占一半,此时的乳胶粒称为单体-聚 合物乳胶粒。 丙烯酸树脂及其应用 3.降速期 链引发、链增长只能消耗单体-聚合物乳胶粒中的单体。 聚合速率随单体-聚合物乳胶粒中单体浓度的下降而下降, 最后单体完全转变成聚合物。 丙烯酸树脂及其应用 优点 缺点 ? 体系粘度低,易散热。 ? 聚合反应速率高,可制得 高分子聚合物。 ? 合成聚合物乳液可以直接 用作薄膜包衣材料。 ? 以水作为分散介质,价廉 安全,环境污染小。 ? 设备及生产工艺简单,操 作方便,灵活性大。 ? 需要固体聚合物时.乳液 需经凝聚 ( 破乳 ) 、洗涤、 脱水、干燥等系列后处理 工序,生产成本较高; ? 产品中留有的乳化剂难以 完全除尽。 丙烯酸树脂及其应用 ? 合成药用肠溶性丙烯酸树脂 溶剂 水 加入四口瓶 搅拌升温 加入过硫酸钾 升温使 反应完 全 定时补加引 滴加甲基丙烯酸与 发剂 甲基丙烯酸甲酯混 合单体 保温反应1h 丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂及其应用 ? 丙烯酸树脂的应用 ? 薄膜包衣材料 ? 骨架缓释材料 ? 口服结肠定位材料 丙烯酸树脂及其应用 薄膜包衣材料 ? 薄膜包衣高分子材料一般具备以下条件: ? 无毒、化学惰性,在热、光、水分、空气中稳定,不 与包衣药物发生反应。 ? 能溶解或均匀分散在适于包衣的分散介质中,形成连 续、牢固、光滑的衣层。 ? 有抗裂性并具有良好隔水、隔湿、遮光、不透气作用。 胃溶(崩)型 肠溶型 缓释型 丙烯酸树脂及其应用 胃溶(崩)型包衣材料 ? 包衣材料包括Eudragit E和Eudragit RD100等。 国产IV号树脂相当于Eudragit E 100,两者性 能基本接近。 ? Eudragit RD100为高效速崩型水性薄膜包衣材 料,由渗透性材料Eudragit RL和9% 羧甲基纤 维素钠组成,后者能起一定的崩解作用。 丙烯酸树脂及其应用 ? 最大特点是薄膜衣具有较强遮盖苦味能力,同时 又具备高色素相容性。这意味着用较少的聚合物 增重即可达到不透明的、能遮味的防护包衣,故 很适用于技术难点较多的中药薄膜包衣研究。 丙烯酸树脂及其应用 维C银翘片胃溶薄膜包衣的质量研究 丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂及其应用 肠溶型包衣材料 ? 用于肠溶制剂的Eudragit L和Eudragit S等。 可分为 L 100、L100 -55、L30D -55、L 12. 5、 S100、S 12. 5等型号。 ? 该类材料的活性功能基团为 -COOH ,故在胃 中不溶解,而在pH较高的肠液中成盐溶解。 丙烯酸树脂及其应用 ? 从商业肠溶扶他林片剂和肠溶小丸硬胶囊中释放的双氯芬酸 钠百分数,双氯芬酸钠用 Eudragit L100 进行包衣。 丙烯酸树脂及其应用 缓、控释制剂材料 ? EudragitRL、NE、RS 分别为高、中、低渗透性材料。 三者均不能溶于水和消化液,但可在其中膨胀。 Eudragit NE 的渗透性较其他两种差,需与亲水性的 HPMC、PVP和PVA合用获得缓释作用的包衣制剂。 ? 这3种材料相容性好,通过调节不同比例可获得理想渗 透性。 丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂及其应用 用乳酸和Eudragit RL/RS制备对乙酰氨基酚缓释片 丙烯酸树脂及其应用 缓释骨架材料 ? 原理:丙烯酸树脂在压片时形成具有无数孔径的结构, 胃肠液渗入骨架孔隙后,药物溶解并通过骨架中错综复 杂的极细孔径的通道,缓慢向外扩散而释放,在整个药 物释放过程中,骨架几乎没有改变。 丙烯酸树脂及其应用 采用水不溶性骨架材料 EUDRAGIT ? RS 30D制得硝苯地 平水不溶性骨架缓释片,采用桨法考察其在pH1.2人工胃 液中释放。 三批自制骨架缓释片的释放曲线 h 时大于 80% 丙烯酸树脂及其应用 ? 以茶碱为模型药物,选用尤特奇RS-PO,RL-PO为缓释材 料,制备茶碱骨架缓释片和包衣缓释片,通过体外释放度 试验考察尤特奇RS-PO和RL-PO的缓释性能。 丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂及其应用 丙烯酸树脂及其应用 口服结肠定位材料 Fig. 1. Schematic of the delivery system (not to scale). 丙烯酸树脂及其应用 盐酸小檗碱结肠靶向控释片包衣处方 ?丙烯酸Ⅱ号树脂 共20g ?丙烯酸Ⅲ号树脂 ?吐温-80 2.8g ?蓖麻油 6g ?邻苯二甲酸二甲酯 8g ?95%乙醇 400mL 处方 Ⅱ:Ⅲ 1 2 3 4 5 6 4:1 3:2 2:3 1:4 1.5:4 2:4 基于丙烯酸II号和Ⅲ号树脂结构中含有的羧基和酯基比例不 同,物理特性不同,调整二者的用量比得到不同溶解性能的 包衣材料,可保证药物通过胃及小肠不释放。 丙烯酸树脂及其应用 各包衣处方溶出率比较图 丙烯酸树脂及其应用

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